|
| |
|
|
Metabolismus inhibitorů tyrosinkinas, protinádorových léčiv nové generace
Čillíková, Olívia ; Indra, Radek (vedoucí práce) ; Kubíčková, Božena (oponent)
Nádorová onemocnění jsou po infarktu myokardu druhou nejčastější příčinou úmrtí ve světě. V posledních letech se výzkum v rámci cílené chemoterapeutické léčby zaměřil na inhibitory tyrosinkinas. Vandetanib je tyrosinkinasový inhibitor ovlivňující receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR), přesmyk během transfekce (RET) a receptor 2 vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR-2). Primárně se využívá k léčbě medulárního karcinomu štítné žlázy. V lidském organismu je vandetanib biotransformován pomocí cytochromů P450 (CYP) a flavinmonooxygenas. Vandetanib je pomocí CYP oxidován pouze na jeden klinicky stejně účinný metabolit, a to N-desmethylvandetanib. CYP při biotransformaci chemických látek využívají primárně kofaktor NADPH. Předkládaná práce se zaobírá vlivem různých typů kofaktorů na oxidaci vandetanibu pomocí vybraných lidských rekombinantních cytochromů P450, a to CYP2C8 koexprimovaným s cyt b5, CYP2D6, CYP3A4 a CYP3A4 koexprimovaným s cyt b5, u nichž byla dříve prokázána účinná oxidace vandetanibu. Zkoumali jsme jak kofaktory NADPH, NADH a jejich směs v poměru 1:1 ovlivňují množství vzniklého N-desmethylvandetanibu při biotransformaci vandetanibu. Dále byl sledován vliv pH na oxidaci vandetanibu pomocí CYP3A4 a CYP3A4 koexprimovaného s cyt b5. Konkrétně jsme měřili množství...
|
|
| |
|
|
Metabolismus inhibitoru tyrosinkinas lenvatinibu jako protinádorového léčiva s cílenými účinky
Vavrová, Katarína ; Stiborová, Marie (vedoucí práce) ; Kubíčková, Božena (oponent)
Lenvatinib je orálně podávané protinádorové léčivo, jež patří do skupiny inhibitorů tyrosinkinas, které blokují receptory signálních drah a které jsou zodpovědné za vznik a proliferaci různých nádorových onemocnění. Lenvatinib byl v roce 2015 schválen jako léčivo pro léčbu pacientů s progresivním, lokálně se šířícím nebo metastatickým, diferencovaným karcinomem štítné žlázy refrakterním na léčbu radioaktívním jódem. Předkládaná diplomová práce rozšiřuje poznatky o metabolismu lenvatinibu a o enzymech, které jsou zodpovědné za biotransformaci tohoto léčiva. V experimentech in vitro byly použity mikrosomální systémy člověka a potkana, dále pak lidské a potkaní rekombinantní cytochromy P450 (CYP) exprimované v SupersomechTM . Použité potkaní mikrosomální systémy byly isolovány z jater jednak nepremedikovaných potkanů a jednak premedikovaných potkanů induktory jednotlivých forem CYP. Metabolity lenvatinibu byly separovány pomocí HPLC a následně identifikovány pomocí hmotnostní spektrometrie. Za použití potkaních mikrosomálních systémů byly identifikovány ve všech testovaných mikrosomech dva metabolity, konkrétně N-oxid lenvatinibu a O-desmethyllenvatinib. Oba tyto metabolity byly v největším množství produkovány mikrosomálnimi systémy potkanů premedikovaných pregnenolonkarbonitrilem, jež je induktorem...
|
|
| |
|
| |
|
| |
|
| |
|
| |
|
| |
host ::
RSS.